La edición ‘epigenética’ reduce el colesterol en ratones

La edición 'epigenética' reduce el colesterol en ratones

Modelo informático que muestra la estructura de la proteína murina con dedos de zinc Zif268 (azul, magenta) en complejo con ADN sintético (amarillo, verde).

Proteína de dedos de zinc (azul y magenta; coloreada artificialmente) en complejo con ADN (amarillo y verde).

Crédito: Diseño Laguna/SPL

Según el estudio, una alternativa a la edición del genoma reduce la actividad de un gen que afecta los niveles de colesterol sin cambiar la secuencia del ADN, y lo hace durante más tiempo.

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en ratas.

Los científicos lograron este efecto alterando el «epigenoma» de cada animal, una colección de etiquetas químicas que se unen al ADN y afectan la actividad genética. Después del tratamiento, la actividad del gen objetivo disminuyó y permaneció baja durante 11 meses después de que se estudiaron los ratones.

Las aprobaciones en 2023 de la primera terapia de edición del genoma basada en el sistema de edición CRISPR-Cas9 ofrecieron una nueva forma de medicina que se basa en realizar cambios específicos en las secuencias de ADN. Pero nuevos hallazgos publicados el 28 de febrero

la naturaleza

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En cambio, refuerza el argumento a favor de editar el epigenoma para tratar ciertas enfermedades, evitando así algunos de los riesgos que conlleva la rotura y el cambio irreversible de hebras de ADN.

«Este es el comienzo de una era en la que no se corta el ADN», dice la epigenetista Henriette O’Gean de la Universidad de California, Davis. «Se puede cambiar la expresión de genes implicados en enfermedades sin cambiar el ADN mismo, y potencialmente proporcionar una cura». «.

Identificar este gen

A medida que las células adquieren nuevas identidades durante el desarrollo, el patrón de etiquetas químicas en su ADN cambia con frecuencia. Estos cambios epigenéticos pueden indicarle a la célula que se comporte como una célula del hígado, por ejemplo, en lugar de como una célula del cerebro.

Después de más de una década de esfuerzos, los científicos descubrieron cómo modificar las herramientas de edición del genoma para modificar ciertas marcas epigenéticas. Esto hace posible agregar una etiqueta química llamada grupo metilo al ADN en ubicaciones precisas, por ejemplo, para eliminar grupos metilo de una ubicación en el genoma para desactivar o activar un gen.

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Las aplicaciones de la edición epigenética en la clínica inicialmente no estaban claras, dice Marianne Roets, epigenetista del Centro Médico Universitario de Groningen en los Países Bajos. A los investigadores les preocupa qué tan específico o efectivo será este método y cuánto durarán sus efectos.

Un dedo en el genoma

Para abordar estas preguntas, Angelo Lombardo, investigador de terapia genética en el Instituto Científico San Raffaele en Milán, Italia, y sus colegas utilizaron moléculas llamadas proteínas de dedos de zinc, a las que el sistema CRISPR-Cas9 diseñó para unirse específicamente. secuencias en el genoma. El equipo diseñó una proteína con dedos de zinc que se une

PCSK9
El gen, que es el objetivo de varios tratamientos existentes para el colesterol alto. Luego, los autores fusionaron sus proteínas con dedos de zinc con trozos de tres proteínas involucradas en la unión de grupos metilo al ADN.

Un cóctel de esos fragmentos se deriva de un conjunto de proteínas que funcionan durante el desarrollo embrionario, agregando grupos metilo para garantizar que las secuencias virales latentes en el genoma (restos de infecciones pasadas) sean silenciadas y permanezcan intactas durante toda la vida. La esperanza, dice Lombardo, es que los efectos a largo plazo de esa edición epigenética natural se trasladen al gen unido por la proteína del dedo de zinc que diseñaron los autores.

Mientras trabajaba con ratones, el equipo utilizó este sistema para editar

PCsk9
Gene. Un mes después del tratamiento, los niveles de colesterol de los animales disminuyeron. Sus niveles de proteína PCSK9 también disminuyeron y permanecieron bajos durante 330 días después de que los investigadores los diagnosticaran. Si bien los niveles de PSCK9 de los roedores no mostraron signos de recuperación al final del experimento, dice O’Geen, los efectos pueden durar más de un año.

Una carrera hacia la epigenética

Los resultados se suman al ya creciente entusiasmo por la edición epigenética. Más de una docena de empresas se centran en el desarrollo de terapias de edición epigenética, afirma Rots. Algunos han informado de efectos a largo plazo en monos, pero aún no han publicado sus hallazgos en revistas revisadas por pares.

Y Omega Therapeutics, una empresa de Cambridge, Massachusetts, está realizando un ensayo clínico de un editor epigenético que silencia

Mi c
, un gen que es hiperactivo en muchos cánceres y difícil de atacar con medicamentos convencionales. «Es emocionante ver cómo han explotado las cosas», dice Roats.

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